La historia comienza cuando Carl Johnson, "CJ", recibe una llamada de su hermano, Sweet, diciéndole que su madre fue baleada desde un coche y murió. Por lo visto, los autores del Drive-by iban en un auto Sabre verde.
Es entonces cuando Carl tiene que volver a Los Santos, donde está su familia y el barrio que dejó hace mucho tiempo, y al que no le hace ninguna gracia volver: Ganton. Siguen estando las mismas pandillas que cuando se fue: Los Families de Groove Street, Los Ballas (los peores enemigos de Groove St., visten de morado), Los Varrios Aztecas (son mexicanos) y Los Vagos de Los Santos (que son latinos y mexicanos). Nada más al llegar, Carl es recogido por tres policías corruptos: Tenpenny, Pulaski y Hernández, que lo intimidan e involucran en el asesinato de un compañero suyo (El Oficial Pendelbury) y lo sueltan en medio del territorio Ballas.
A partir de ahí, Carl encontrará la manera de ir ganando respeto y dinero haciendo diversos encargos para los Original Gangsters Families, banda compuesta por los Grove Street Families (cuyo jefe es su propio hermano Sweet, y dos de sus integrantes, sus amigos Ryder y Big Smoke); los Temple Drive Families y los Seville Boulevard Families. Sweet está disgustado con CJ por haberse ido a Liberty City mientras el barrio y su banda se estaban debilitando día a día. Sweet, además, odia las drogas y al narcotráfico, y no está nada de acuerdo con el novio de su hermana Kendl, puesto que es un Azteca. Son asuntos en los que Carl, a su modo, ayudará con diversos resultados. Durante su estancia en Los Santos, Carl será acusado por el C.R.A.S.H. (Community Resources Against Street Hoodlums = Recursos de la Comunidad contra los Pandilleros), al que pertenecen Tenpenny y Pulaski; por haber matado a un oficial de Asuntos Internos llamado Pendlebury, que intentaba destapar las ilegalidades en las que incurría la unidad antibandas (y que fue asesinado, bajo las órdenes del propio Tenpenny, por Jimmy Hernández, otro policía del C.R.A.S.H.).
